《自然》子刊：“童年阴影”将抑郁风险刻进基因！哈佛团队发现，DNA甲基化是连接童年逆境与抑郁症的桥梁

由哈佛大学医学院下属麻省总医院Erin C. Dunn和Alexandre A. Lussier领衔的研究团队，在著名期刊Nature Mental Health上发表一篇重要研究论文[1]。

他们基于人体血液的表观基因组DNA甲基化数据、童年经历和抑郁状态等数据，找到了70个胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpGs）位点，并发现它们可以解释逆境与抑郁症状之间10-73%的相关性。值得注意的是，他们还发现其中有39个CpGs的DNA甲基化差异竟然有降低抑郁风险的作用。

简单来说，这项研究初步证实，DNA甲基化部分地介导了童年逆境与抑郁症状之间的相关性。研究人员认为，这一发现未来或可作为抑郁症的临床评估或治疗效果评价标志物。

▲ 论文首页截图

现如今，抑郁症已经成为一个非常严重的全球性健康问题，它可能影响着全球超过2.64亿人。

大量的研究表明，童年遭遇的逆境与抑郁症有关。不过，到目前为止科学家对背后的机制还知之甚少。

目前，比较受关注的一种猜测是——童年逆境通过DNA甲基化（DNAm）等表观遗传变化影响身心健康。

首先，有大量的研究发现，童年遭遇的逆境会导致DNA甲基化水平发生变化。甚至还有研究认为，三到五岁之间可能是逆境对DNA甲基化影响较大的敏感期。

其次，也有研究发现DNA甲基化与未来的抑郁障碍和抑郁症状有关。甚至还有研究发现，精神干预可能会逆转与精神病理学相关的DNA甲基化特征。

将上述两个大背景放在一起看，不难发现DNA甲基化可能是童年逆境与抑郁症之间的桥梁。而Dunn/Lussier领衔的团队，就是想证明上述假设。

为了回答上述问题，Dunn/Lussier团队采用了英国埃文河亲子纵向研究（ALSPAC）的一个子集——ARIES的数据。这个数据集中有青少年的童年逆境经历，10.6岁时的抑郁症状，以及7岁时的血液表观基因组DNA甲基化数据。

他们重点研究了0到7岁之间七种类型的童年逆境，这些逆境在之前的研究中已经被证实与表观遗传标记以及青少年抑郁风险升高有关。它们分别是：①照护者情感/身体虐待；②来自任何人的性/身体虐待；③母亲精神病理学；④单亲家庭；⑤家庭不稳定；⑥经济困难；⑦邻里不睦。每种类型的童年逆境包括受试者的人数在627到675之间。

总体来看，受试者的抑郁症状得分平均为3.70（中位数，3；范围，0-21），可能患有抑郁症（得分≥8）的儿童比例为12%，与预估的美国青少年患抑郁症比例相当。

▲ 七种不同类型的童年逆境

从上表还可以看出，母亲精神病理学与抑郁症状的关系最为密切（P=0.02）。除照护者情感/身体虐待之外，所有逆境暴露都与抑郁症状的增加有关。反直觉反的是，遭受照护者情感/身体虐待竟与抑郁症状的减少有关。不过，这种相关性最弱，可能是一种无效关系。

接下来，就是对上述数据的大规模分析。这些数据包括：每种童年逆境类型、278586个CpGs数据和10.6岁时的抑郁症状。

分析结果显示，在所有七种逆境中，有70个CpG位点显示出中介因子的作用，每个位点可解释所选敏感期内逆境暴露与抑郁症状之间观察到的相关性的10-73%。其中，有3个位点同时出现在两种不同的逆境类型中。

▲ 七种不同类型童年逆境相关的甲基化位点数

总体而言，有31个CpGs位点具有净正向中介效应，在这种情况下，暴露于逆境中的儿童DNA甲基化的变化与抑郁症状的增加相关（即风险增加效应）；剩余39个的CpGs位点具有负中介效应，即暴露于逆境中的儿童DNA甲基化的变化反而减少了逆境对抑郁症状的影响（即保护效应）。

值得注意的是，与身体/性虐待相关的CpGs位点在保护效应中的比例过高（全部六个CpGs；P=0.016）。以上数据表明，某些DNA甲基化差异可能会抑制而不是增加未来患抑郁症的风险。

▲ 70个CpG位点的中介作用分布

随后，Dunn/Lussier团队又在“未来家庭与儿童福祉研究”（FFCWS；唾液DNA甲基化）和“R世代研究”（GenR；血液DNA甲基化）中，检验了上述发现的可靠性。

总体而言，在综合每种逆境的所有CpGs位点的间接效应时，他们基本再现了DNA甲基化在逆境与抑郁症状之间关系中的作用。只不过不同队列的中介效应大小不同，有时在验证队列中会发现更强的关联。

对于每种逆境的总中介效应，DNA甲基化的风险增加效应或保护效应在不同研究中是一致的，例如照护者虐待（ALSPAC、FFCWS和GenR中的风险增加效应）、母亲精神病理学（ALSPAC和GenR中的保护效应）、单亲家庭（ALSPAC和FFCWS中的保护效应）和经济困难（ALSPAC和GenR中的风险增加效应）。

与ALSPAC相似，在FFCWS和GenR中，研究人员发现DNA甲基化对每种逆境（照护者虐待、母亲精神病理学、家庭不稳定和经济困难）都有增加风险和保护作用。

▲ 不同数据集的比较

总的来说，Dunn/Lussier团队这项研究成果表明，童年逆境会部分地通过影响DNA甲基化特征，从而影响青春期的抑郁症状。

值得注意的是，他们还发现，家庭不稳定和经济困难的中介效应为正，即已确定的CpG中介因子的DNA甲基化水平变化会加重抑郁症状。

然而，出人意料的是，DNA甲基化对性/身体虐待、母亲精神病理学、单亲家庭和邻里不睦的中介效应主要是负面的，这表明这些DNA甲基化变化对抑郁症状具有保护作用。这种DNA甲基化的保护作用，与之前研究不同。毕竟，一般而言DNA甲基化在人类健康和疾病中具有增加风险的作用。

至于这项研究的临床价值，Dunn/Lussier团队认为，这些DNA甲基化状态有可能被用作评估抑郁症风险的生物学指标，也有可能被作为治疗的靶点，还可以作为判断抑郁症是否缓解的标志物。

参考文献：

[1].Lussier, A.A., Smith, B.J., Fisher, J. et al. DNA methylation mediates the link between adversity and depressive symptoms. Nat. Mental Health. 2024. doi:10.1038/s44220-024-00345-8